资料显示，CDK4/6抑制剂可以显著延长HR+/HER2-乳腺癌患者无进展生存期2倍左右，是乳腺癌领域的新贵产品。目前美国有 4 个 CDK4/6 抑制剂获批上市。随着新药审评改革，中国和国际接轨也很快，已经有两个这类药物上市。近日阿贝西利也获批上市
CDK4/6是什么呢？
CDK的全名是“细胞周期蛋白依赖性激酶”，是一种调控细胞生长和分裂的关键因子。肿瘤细胞里的CDK4/6天天像打了鸡血一样，激活肿瘤细胞不断增殖。如果有办法“结扎”掉CDK4/6，是不是就可以控制肿瘤细胞生长呢？这种靶向治疗方法可以使肿瘤细胞中的特定分子为“靶点”，将药物与这些“靶点”结合，让肿瘤细胞有效死亡的一种治疗方式。靶向药物集中针对这些“靶点”，既能准确抑制或杀死肿瘤细胞，又不影响正常细胞，治疗副作用小。
哪些病人适合应用CDK4/6抑制剂呢？需不需要基因检测？
CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的联合应用已经成为激素受体阳性（ER和/或PR阳性）、HER-2阴性转移性乳腺癌患者的治疗新标准。目前并无特定的生物标记物指导用药，大量的临床研究以及真实世界研究也显示，激素受体阳性、HER-2阴性乳腺癌患者中超过90%能从此治疗方案中获益，所以患者无需做基因检测便可使用CDK4/6联合内分泌治疗的方案。
CDK4/6 抑制剂到底是怎么起效的呢？
CDK4 和 CDK6，都是对细胞生长非常重要的基因，控制着「细胞周期」。「细胞周期」是指细胞完成分裂，包括 DNA 复制的整个过程。经过一个细胞周期，一个癌细胞就变成了两个癌细胞。
研究发现：很多癌细胞的生长依赖 CDK4/6，就像汽车跑起来需要发动机一样。如果没有这俩蛋白，这些癌细胞无法正常生长，甚至可能会死亡。
发现这个以后，开发 CDK4/6 靶向药就成为了很多药厂的重点项目。
从理论上来讲，这类药物受益人群应该比较广，多种癌症类型都能获益。但目前临床数据最多，前景最明朗的，还是针对乳腺癌，准确来说，是激素受体阳性、HER2 阴性（HR+HER2-）的乳腺癌。CDK4/6 抑制剂之所以影响很大，就是因为这类乳腺癌是最常见的一种，占了所有乳腺癌的 70% 以上！
为什么它对激素受体阳性乳腺癌患者效果特别好？
简单的说，是因为这类乳腺癌特别依赖 CDK4/6 蛋白，同时这类靶向药和内分泌治疗能产生 1+1>2 的叠加效果！
这背后的生物学有点复杂，咱们稍微捋一下。为了方便理解，大家可以参考下面这个图。
(图片来源: 肿瘤时间）
刚才说了，在癌细胞中，CDK4/6 就像发动机推动着细胞生长。但车要跑起来，光有发动机不行，还得有汽油。
如果 CDK4/6 是发动机，那细胞内的汽油是啥？是一类叫 Cyclin 的蛋白，其中最重要的是 CyclinD。在 CyclinD 蛋白水平很低的时候，CDK4/6 就没啥活性。而一旦结合了 CyclinD 蛋白，CDK4/6 就被启动了，就像发动机有了油，开始推动癌细胞生长。
这和 HR+HER2-的乳腺癌有啥关系呢？
因为这些癌细胞对内分泌疗法很敏感，而内分泌疗法的原理之一，就是降低 CyclinD 的表达，从而调节 CDK4/6 的活性！换句话说，内分泌疗法是一种间接的 CDK4/6 抑制剂。
现在，用直接的 CDK4/6 靶向药，配合内分泌疗法，就能形成夹击之势（内分泌疗法控制 CyclinD，而靶向药物控制 CDK4/6），产生叠加效应来彻底阻断信号，从而诱导癌细胞停止生长。
临床研究数据，也证明了这个理论。目前中国上市的 CDK4/6 抑制剂，无论阿贝西利，还是Palbociclib/ target=_blank class=infotextkey>哌柏西利，和内分泌治疗联用效果都很不错。
CDK4/6抑制剂为何要联合内分泌药物一起使用呢？
主要有以下3个方面：
1.从作用机制上：CDK4/6i作用于CyclinD1，位于ER+通路的下游；而内分泌药物作用于上游的ER信号通路；上游ER信号通路的抑制，联合下游CyclinD1的共同抑制，可以协同作用，提高疗效。
2. 临床前体外试验显示：针对ER+细胞株，帕博西利联合内分泌药物（不管是SERM/SERD）较单药显示出显著的生长抑制效果。
3. 国内外获批适应症：美国获批的一线联合AI（芳香化酶抑制剂），二线联合氟维斯群用于HR+HER2-的晚期乳腺癌，均为联合用药。而在国内获批的同样也是联合AI作为激素受体阳性（ER和/或PR阳性）、HER-2阴性转移性乳腺癌患者的初始内分泌治疗。
CDK4/6的疗效如此显著，是否也有副作用呢？
范蕾教授：任何抗癌治疗都是风险和受益的平衡。当然，CDK4/6抑制剂也是有副作用的。比如可能降低白细胞数量，也可能出现乏力，腹泻等。但这些副作用通常并不严重，而且是可逆的。发现问题后，及时调整药物剂量一般就可以恢复正常。目前数据显示，HR+乳腺癌患者使用CDK4/6抑制剂，是远远利大于弊的。
FDA已批准上市的CDK4/6抑制剂有Palbociclib、Abemaciclib和Ribociclib。近年，CDK4/6抑制剂正逐渐改变国内外激素受体阳性、HER-2阴性的进展期乳腺癌患者的治疗模式，在一线治疗中行CDK4/6抑制剂的比例快速上升、行化疗方案的比例逐渐下降、单纯使用芳香化酶抑制剂或选择性雌激素受体下降调节剂的比例逐渐下降。CDK4/6抑制剂可显著改善激素受体阳性、进展期乳腺癌患者的PFS，可延迟开始化疗时间，但OS是否获益仍需更大规模的临床试验数据证实。进展期乳腺癌的内分泌治疗方式逐渐从Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬、芳香化酶抑制剂、氟维司群发展至内分泌治疗联合靶向药物，同时内分泌治疗联合免疫治疗、抗HER-2治疗、聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（poly ADP-ribose polymeRASe，PARP）抑制剂等可能逐渐成为乳腺癌治疗的方向。新药层出不穷，希望有越来越多的新药给患者带来更多的获益。守护生命，春暖花开！
